oru.sePublikasjoner
Endre søk
RefereraExporteraLink to record
Permanent link

Direct link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
The antibacterial effect of nitric oxide against ESBL-producing uropathogenic E-coli is improved by combination with miconazole and polymyxin B nonapeptide
Örebro universitet, Institutionen för hälsovetenskap och medicin.
IRiSC, Fac Med & Hlth, Univ Örebro, Örebro, Sweden.
IRiSC, Fac Med & Hlth, Univ Örebro, Örebro, Sweden.
Örebro universitet, Institutionen för hälsovetenskap och medicin. Dept Lab Med, Örebro Univ Hosp, Örebro, Sweden.
Vise andre og tillknytning
2014 (engelsk)Inngår i: BMC Microbiology, ISSN 1471-2180, E-ISSN 1471-2180, Vol. 14, artikkel-id 65Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert) Published
Abstract [en]

Background: Nitric oxide (NO) is produced as part of the host immune response to bacterial infections, including urinary tract infections. The enzyme flavohemoglobin, coded by the hmp gene, is involved in protecting bacterial cells from the toxic effects of NO and represents a potentially interesting target for development of novel treatment concepts against resistant uropathogenic bacteria. The aim of the present study was to investigate if the in vitro antibacterial effects of NO can be enhanced by pharmacological modulation of the enzyme flavohemoglobin.

Results: Four clinical isolates of multidrug-resistant extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing uropathogenic E. coli were included in the study. It was shown that the NO-donor substance DETA/NO, but not inactivated DETA/NO, caused an initial growth inhibition with regrowth noted after 8 h of exposure. An hmp-deficient strain showed a prolonged growth inhibition in response to DETA/NO compared to the wild type. The imidazole antibiotic miconazole, that has been shown to inhibit bacterial flavohemoglobin activity, prolonged the DETA/NO-evoked growth inhibition. When miconazole was combined with polymyxin B nonapeptide (PMBN), in order to increase the bacterial wall permeability, DETA/NO caused a prolonged bacteriostatic response that lasted for up to 24 h.

Conclusion: An NO-donor in combination with miconazole and PMBN showed enhanced antimicrobial effects and proved effective against multidrug-resistant ESBL-producing uropathogenic E. coli.

sted, utgiver, år, opplag, sider
London: BioMed Central, 2014. Vol. 14, artikkel-id 65
Emneord [en]
Uropathogenic E. coli, Extended-spectrum beta-lactamase, Nitric oxide, Polymyxin B nonapeptide
HSV kategori
Forskningsprogram
Mikrobiologi
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:oru:diva-35214DOI: 10.1186/1471-2180-14-65ISI: 000335406100001PubMedID: 24629000Scopus ID: 2-s2.0-84899073270OAI: oai:DiVA.org:oru-35214DiVA, id: diva2:720973
Merknad

Funding Agencies:

Swedish Council for Working Life and Social Research (FAS)

Nyckelfonden at Örebro University Hospital

Örebro University

Tilgjengelig fra: 2014-06-03 Laget: 2014-06-02 Sist oppdatert: 2018-06-07bibliografisk kontrollert
Inngår i avhandling
1. Carbon monoxide and nitric oxide as antimicrobial agents: focus on ESBL-producing uropathogenic E.coli
Åpne denne publikasjonen i ny fane eller vindu >>Carbon monoxide and nitric oxide as antimicrobial agents: focus on ESBL-producing uropathogenic E.coli
2016 (engelsk)Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
Abstract [en]

Urinary tract infections (UTI) are common in humans and most often caused by uropathogenic Escherichia coli (E. coli). Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing E. coli are increasing worldwide and they are frequently multidrug-resistant with limited treatment options. The overall aim of this thesis was to study the role of the host-derived factors nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO) as antimicrobial agents against ESBL-producing uropathogenic strains of E. coli (UPEC).

The NO-donor DETA/NO caused a temporary growth inhibition in ESBL-producing UPEC. The antibacterial effect of DETA/NO was improved when DETA/NO was combined with miconazole, a pharmacological inhibitor of NO-protective mechanisms. Combination treatment with DETA/NO, miconazole and polymyxin B nonapeptid prolonged the bacteriostatic effect in the majority of examined isolates. The CO-donor CORM-2 showed a pronounced antibacterial effect in ESBL-producing UPEC with a fast bactericidal effect. Moreover, CORM-2 was shown to reduce the bacterial viability of ESBL-producing UPEC grown under biofilm-like conditions and to decrease the bacterial colonization of human bladder epithelial cells. A microarray analysis was performed to define transcriptomic targets of CORM-2 after a single exposure and after repeated exposure to CORM-2. Many processes were affected by CORM-2, including a downregulation in energy metabolism and biosynthesis pathways and upregulation of the SOS response and DNA repair. Repeated exposure to CORM-2 did not change the gene expression patterns or fold changes and the growth inhibitory response to CORM-2 was not altered after repeated exposure.

In conclusion, NO- and CO-donors have antibacterial effects against ESBL-producing UPEC and may be interesting candidates for development of new antibiotics to treat UTI caused by multidrug-resistant uropathogens.

Abstract [en]

Populärvetenskaplig sammanfattning

Urinvägsinfektioner är vanligt förekommande och orsakas ofta av Escherichia coli (E. coli)-stammar. Runt om i världen märks en tilltagande antibiotikaresistens hos bakterier vilket har ökat behovet av att finna nya behandlingsmetoder. Speciellt svårbehandlade ar urinvägsinfektioner orsakade av E. coli som bildar beta-laktamas enzymer med utvidgat spektrum sa kallade ESBL-bildande E. coli. ESBL-bildande bakterier kan bryta ner de flesta antibiotika ur penicillingruppen, som cefalosporiner, samt är ofta resistenta mot flera andra antibiotika (multiresistenta). Spridning av ESBL-bildande E. coli sker inte enbart i sjukhusmiljö utan även ute i samhället.

Vid urinvägsinfektion spelar immunforsvaret en viktig roll. Förekomst av bakterier i urinblåsan medför att ett komplext vävnadsförsvar aktiveras. Målet for avhandlingen har varit att studera den bakteriehämmande effekten av de kroppsegna faktorerna kväveoxid (NO) och kolmonoxid (CO) och då speciellt mot multiresistenta ESBL-bildande E. coli som orsakar urinvägsinfektion. NO har tidigare visats ge en kortvarig bakteriehämmande effekt på uropatogena E. coli. Bakterier kan bilda enzymet flavohemoglobin som omvandlar toxiskt NO till harmlöst nitrat. I avhandlingsarbetet har effekterna av mikonazol, en substans som hämmar flavohemoglobin, i kombination med NO undersökts. Mikonazol visades forlänga den bakteriehämmande effekten av en NO-donator (DETA/NO).

CO binder framförallt till hemproteiner och är en effektiv hämmare av bakteriell cellandning. Resultaten i avhandlingen visar att CO-donatorn CORM-2 har en kraftfull bakteriedödande effekt. Effekten av CORM-2 är snabb och inom fyra timmar har en bakteriedödande effekt uppnåtts. Vidare visas att CORM-2 påverkar genuttrycket av vissa virulensfaktorer hos uropatogena E. coli. Uropatogena E. coli har förmåga att bilda skyddande biofilm och dessutom kan de invadera epitelceller i urinvägarna och på så sätt bilda skyddade miljöer inuti cellerna. I avhandlingen visas att CORM-2 minskar antalet levande bakterier i en biofilm och att CORM-2 har en hämmande effekt på bakterier som koloniserat humana epitelceller från urinblåsa. I microarray försök, där förändringar av hela genuttrycket hos bakterier studeras, visas att exponering av CORM-2 generellt leder till nedreglering av energimetabolism och biosyntes samt uppreglering av en SOS stressresponsvag och DNA reparation. Uttryck av gener som har visats ha samband med virulens, biofilm och antibiotikaresistens påverkades också. Den bakteriedödande effekten och känsligheten för CORM-2 kvarstår hos bakterier som exponerats upprepade gånger för CORM-2.

Sammanfattningsvis visar resultaten i avhandlingen att NO- och COdonatorer har bakteriehämmande effekter på ESBL-bildande uropatogener. NO- och CO-donatorer kan vara intressanta att vidareutveckla vid design av framtida antibiotika mot uropatogena multiresistenta ESBL-bildande E. coli.

sted, utgiver, år, opplag, sider
Örebro: Örebro university, 2016
Serie
Örebro Studies in Medicine, ISSN 1652-4063 ; 136
Emneord
biofilm, carbon monoxide, CORM-2, DETA/NO, extendedspectrum beta-lactamases, nitric oxide, urinary tract infection, uropathogenic Escherichia coli
HSV kategori
Forskningsprogram
Biomedicin
Identifikatorer
urn:nbn:se:oru:diva-47478 (URN)978-91-7529-119-2 (ISBN)
Disputas
2016-04-08, Universitetssjukhuset, hörsal C1, Södra Grev Rosengatan, Örebro, 09:00 (engelsk)
Opponent
Veileder
Tilgjengelig fra: 2016-01-18 Laget: 2016-01-18 Sist oppdatert: 2018-01-10bibliografisk kontrollert

Open Access i DiVA

Fulltekst mangler i DiVA

Andre lenker

Forlagets fulltekstPubMedScopus

Personposter BETA

Bang, Charlotte SahlbergKinnunen, AnnicaKarlsson, MarieÖnnberg, AnnaSöderquist, BoPersson, Katarina

Søk i DiVA

Av forfatter/redaktør
Bang, Charlotte SahlbergKinnunen, AnnicaKarlsson, MarieÖnnberg, AnnaSöderquist, BoPersson, Katarina
Av organisasjonen
I samme tidsskrift
BMC Microbiology

Søk utenfor DiVA

GoogleGoogle Scholar

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetric

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 677 treff
RefereraExporteraLink to record
Permanent link

Direct link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf