oru.sePublikationer
Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Carbon monoxide releasing molecule-2 (CORM-2) inhibits growth of multidrug-resistant uropathogenic Escherichia coli in biofilm and following host cell colonization
Örebro University, School of Medical Sciences.
Örebro University, School of Medical Sciences.
Örebro University, School of Medical Sciences.
Örebro University, School of Medical Sciences.
(English)Article in journal (Other academic) Submitted
National Category
Other Basic Medicine
Identifiers
URN: urn:nbn:se:oru:diva-49071OAI: oai:DiVA.org:oru-49071DiVA: diva2:910775
Available from: 2016-03-10 Created: 2016-03-10 Last updated: 2017-10-17Bibliographically approved
In thesis
1. Carbon monoxide and nitric oxide as antimicrobial agents: focus on ESBL-producing uropathogenic E.coli
Open this publication in new window or tab >>Carbon monoxide and nitric oxide as antimicrobial agents: focus on ESBL-producing uropathogenic E.coli
2016 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

Urinary tract infections (UTI) are common in humans and most often caused by uropathogenic Escherichia coli (E. coli). Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing E. coli are increasing worldwide and they are frequently multidrug-resistant with limited treatment options. The overall aim of this thesis was to study the role of the host-derived factors nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO) as antimicrobial agents against ESBL-producing uropathogenic strains of E. coli (UPEC).

The NO-donor DETA/NO caused a temporary growth inhibition in ESBL-producing UPEC. The antibacterial effect of DETA/NO was improved when DETA/NO was combined with miconazole, a pharmacological inhibitor of NO-protective mechanisms. Combination treatment with DETA/NO, miconazole and polymyxin B nonapeptid prolonged the bacteriostatic effect in the majority of examined isolates. The CO-donor CORM-2 showed a pronounced antibacterial effect in ESBL-producing UPEC with a fast bactericidal effect. Moreover, CORM-2 was shown to reduce the bacterial viability of ESBL-producing UPEC grown under biofilm-like conditions and to decrease the bacterial colonization of human bladder epithelial cells. A microarray analysis was performed to define transcriptomic targets of CORM-2 after a single exposure and after repeated exposure to CORM-2. Many processes were affected by CORM-2, including a downregulation in energy metabolism and biosynthesis pathways and upregulation of the SOS response and DNA repair. Repeated exposure to CORM-2 did not change the gene expression patterns or fold changes and the growth inhibitory response to CORM-2 was not altered after repeated exposure.

In conclusion, NO- and CO-donors have antibacterial effects against ESBL-producing UPEC and may be interesting candidates for development of new antibiotics to treat UTI caused by multidrug-resistant uropathogens.

Abstract [en]

Populärvetenskaplig sammanfattning

Urinvägsinfektioner är vanligt förekommande och orsakas ofta av Escherichia coli (E. coli)-stammar. Runt om i världen märks en tilltagande antibiotikaresistens hos bakterier vilket har ökat behovet av att finna nya behandlingsmetoder. Speciellt svårbehandlade ar urinvägsinfektioner orsakade av E. coli som bildar beta-laktamas enzymer med utvidgat spektrum sa kallade ESBL-bildande E. coli. ESBL-bildande bakterier kan bryta ner de flesta antibiotika ur penicillingruppen, som cefalosporiner, samt är ofta resistenta mot flera andra antibiotika (multiresistenta). Spridning av ESBL-bildande E. coli sker inte enbart i sjukhusmiljö utan även ute i samhället.

Vid urinvägsinfektion spelar immunforsvaret en viktig roll. Förekomst av bakterier i urinblåsan medför att ett komplext vävnadsförsvar aktiveras. Målet for avhandlingen har varit att studera den bakteriehämmande effekten av de kroppsegna faktorerna kväveoxid (NO) och kolmonoxid (CO) och då speciellt mot multiresistenta ESBL-bildande E. coli som orsakar urinvägsinfektion. NO har tidigare visats ge en kortvarig bakteriehämmande effekt på uropatogena E. coli. Bakterier kan bilda enzymet flavohemoglobin som omvandlar toxiskt NO till harmlöst nitrat. I avhandlingsarbetet har effekterna av mikonazol, en substans som hämmar flavohemoglobin, i kombination med NO undersökts. Mikonazol visades forlänga den bakteriehämmande effekten av en NO-donator (DETA/NO).

CO binder framförallt till hemproteiner och är en effektiv hämmare av bakteriell cellandning. Resultaten i avhandlingen visar att CO-donatorn CORM-2 har en kraftfull bakteriedödande effekt. Effekten av CORM-2 är snabb och inom fyra timmar har en bakteriedödande effekt uppnåtts. Vidare visas att CORM-2 påverkar genuttrycket av vissa virulensfaktorer hos uropatogena E. coli. Uropatogena E. coli har förmåga att bilda skyddande biofilm och dessutom kan de invadera epitelceller i urinvägarna och på så sätt bilda skyddade miljöer inuti cellerna. I avhandlingen visas att CORM-2 minskar antalet levande bakterier i en biofilm och att CORM-2 har en hämmande effekt på bakterier som koloniserat humana epitelceller från urinblåsa. I microarray försök, där förändringar av hela genuttrycket hos bakterier studeras, visas att exponering av CORM-2 generellt leder till nedreglering av energimetabolism och biosyntes samt uppreglering av en SOS stressresponsvag och DNA reparation. Uttryck av gener som har visats ha samband med virulens, biofilm och antibiotikaresistens påverkades också. Den bakteriedödande effekten och känsligheten för CORM-2 kvarstår hos bakterier som exponerats upprepade gånger för CORM-2.

Sammanfattningsvis visar resultaten i avhandlingen att NO- och COdonatorer har bakteriehämmande effekter på ESBL-bildande uropatogener. NO- och CO-donatorer kan vara intressanta att vidareutveckla vid design av framtida antibiotika mot uropatogena multiresistenta ESBL-bildande E. coli.

Place, publisher, year, edition, pages
Örebro: Örebro university, 2016
Series
Örebro Studies in Medicine, ISSN 1652-4063 ; 136
Keyword
biofilm, carbon monoxide, CORM-2, DETA/NO, extendedspectrum beta-lactamases, nitric oxide, urinary tract infection, uropathogenic Escherichia coli
National Category
Other Basic Medicine
Research subject
Biomedicine
Identifiers
urn:nbn:se:oru:diva-47478 (URN)978-91-7529-119-2 (ISBN)
Public defence
2016-04-08, Universitetssjukhuset, hörsal C1, Södra Grev Rosengatan, Örebro, 09:00 (English)
Opponent
Supervisors
Available from: 2016-01-18 Created: 2016-01-18 Last updated: 2017-10-17Bibliographically approved

Open Access in DiVA

No full text

Search in DiVA

By author/editor
Sahlberg Bang, CharlotteKruse, RobertJohansson, KjellPersson, Katarina
By organisation
School of Medical Sciences
Other Basic Medicine

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar

Total: 287 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf